这项研究进一步提出了基因控制的全新观点

近年来,麻省理工学院(MIT)的科学家们开发了一种控制关键基因的新模型,该模型表明,将DNA转录成RNA的细胞机制形成了一种称为冷凝物的特殊液滴。这些液滴只出现在基因组的特定位置,有助于确定哪些基因在不同类型的细胞中表达。

在一项新的研究支持,模型中,麻省理工学院的研究人员和怀特黑德生物医学研究所研究发现物理蛋白质与DNA之间的相互作用,有助于解释为什么这些水滴,刺激附近基因的转录,倾向于集群沿着特定的DNA被称为超级增强剂。这些增强子区域不编码蛋白质,而是调节其他基因。

麻省理工学院生物学教授、怀特黑德研究所(Whitehead Institute)成员理查德•杨(Richard Young)表示:“这项研究为破解基因组中的‘暗物质’如何在基因控制中发挥作用提供了一种根本重要的新方法。”

杨是这篇论文的资深作者之一,与他一同发表论文的还有菲利普·夏普(Phillip Sharp),他是麻省理工学院的教授,也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)的成员;还有Arup K. Chakraborty, Robert T. Haslam化学工程教授,物理和化学教授,麻省理工学院医学工程和科学研究所以及麻省理工学院和哈佛大学的Ragon研究所的成员。

这篇论文发表在8月8日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上,论文的主要作者是研究生克里希纳·施里尼瓦斯(Krishna Shrinivas)和博士后本杰明·萨巴里(Benjamin Sabari)。

“生化工厂”

生物体中的每个细胞都有一个相同的基因组,但神经元或心脏细胞等细胞表达这些基因的不同子集,使它们能够执行自己的特殊功能。先前的研究表明,这些基因中有许多位于超级增强子附近,超级增强子与一种叫做转录因子的蛋白质结合,这种蛋白质能刺激附近基因复制成RNA。

大约三年前,Sharp、Young和Chakraborty联合起来试图对增强子发生的交互作用进行建模。在2017年的一篇细胞论文中,基于计算研究,他们假设,在这些区域,转录因子形成水滴,称为相分离凝聚物。类似于沙拉酱中悬浮的油滴,这些冷凝物是分子的集合,它们形成不同的细胞间隔,但没有膜将它们与细胞的其他部分分开。

在2018年的一篇科学论文中,研究人员表明,这些动态液滴确实是在超级增强器的位置形成的。这些液滴由转录因子和其他分子簇组成,吸引RNA聚合酶等酶,这些酶是将DNA复制成信使RNA所必需的,使基因转录在特定位置保持活跃。

Shrinivas说:“我们已经证明,转录机制在我们基因组的某些调控区域形成了类似液体的液滴,但我们并不完全理解这些生物分子的液滴是如何或为什么似乎只围绕着我们基因组的特定点凝结在一起的。”

作为一个可能的解释,网站特异性,研究小组推测,弱相互作用本质上的无序区域转录因子和其他转录分子,以及特定的转录因子之间的相互作用和特殊的DNA元素,可能确定一个冷凝形式在特定的DNA。传统上,生物学家关注的是刚性结构蛋白片段之间的“锁与键”式相互作用,以解释大多数细胞过程,但最近的证据表明,软性蛋白区域之间的弱相互作用也在细胞活动中发挥着重要作用。

在本研究中,计算模型和实验表明,这些弱相互作用的累积力与转录因子- dna相互作用共同决定转录因子是否会在基因组的特定位置形成凝析液。不同的细胞类型产生不同的转录因子,这些转录因子与不同的增强子结合。当许多转录因子聚集在相同的增强子周围时,蛋白质之间的弱相互作用更有可能发生。一旦达到临界阈值浓度,就会形成冷凝物。

萨巴里说:“在细胞拥挤的环境中制造这些局部高浓度物质,可以使合适的物质在合适的时间出现在合适的地方,进行激活基因所需的多个步骤。”“我们目前的研究开始梳理基因组的某些区域是如何做到这一点的。”

这些液滴形成的时间跨度为几秒到几分钟,它们会根据细胞的需要不断地闪烁。

Chakraborty说:“这是一个按需生化工厂,细胞可以在需要的时候形成和溶解。”当某些信号在基因的正确位置发生时,就会形成凝聚体,聚集所有的转录分子。转录发生了,当细胞完成这项任务后,它们就会摆脱它们。”

一个新的视图

研究人员在《美国国家科学院院刊》2018年的一篇论文中提出,蛋白质之间的弱协同作用也可能在进化中发挥重要作用。转录因子固有的无序区域序列只需要稍加改变就能进化出新型的特异功能。相反,通过“锁和键”的交互发展新的特定功能需要更大的变化。

“如果你想想生物系统是如何进化的,它们能够在不产生新基因的情况下对不同的环境做出反应。我们没有果蝇那么多的基因,但我们的许多功能要复杂得多,”夏普说。“这些本质上无序的领域的不断扩张和收缩,可以在很大程度上解释这种进化是如何发生的。”

类似的冷凝物似乎在生物系统中发挥着多种其他作用,为研究细胞内部结构提供了一种新方法。参与传递分子信号等过程的蛋白质可能会瞬间形成液滴,帮助它们与合适的伴侣相互作用,而不是漂浮在细胞质中,随机地撞上其他分子。

夏普说:“这是细胞生物学领域一个非常令人兴奋的转折。“这是一种全新的看待生物系统的方式,更丰富、更有意义。”

在扬的带领下,麻省理工学院的一些研究人员帮助成立了一家名为露点疗法(Dewpoint Therapeutics)的公司,通过利用细胞凝聚物,开发出治疗多种疾病的潜在疗法。有新的证据表明,癌细胞利用凝集物来控制促进癌症的基因,而凝集物也与神经退行性疾病有关,如肌萎缩侧索硬化症(ALS)和亨廷顿舞蹈症。

这项研究由美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所的科赫研究所支持(core)资助。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:http://news.mit.edu/2019/gene-control-dna-protein-droplets-0808

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