药物使肿瘤对化疗更敏感

许多化疗药物通过严重破坏癌细胞的DNA来杀死癌细胞。然而,一些肿瘤可以通过依赖DNA修复途径来抵御这种损伤,这种修复途径不仅允许肿瘤存活,还会引入突变,帮助细胞对未来的治疗产生抗药性。

麻省理工学院(MIT)和杜克大学(Duke University)的研究人员现在发现了一种潜在的药物化合物,可以阻断这种修复途径。“这种化合物增加了顺铂对细胞的杀伤,并阻止了突变,这正是我们所期望的阻止这一途径的发生,”麻省理工学院(MIT)美国癌症协会生物学研究教授、霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)教授、该研究的资深作者之一格雷厄姆·沃克(Graham Walker)说。

当他们用这种化合物和顺铂(一种破坏dna的药物)一起治疗小鼠时,肿瘤缩小的幅度远远大于单独使用顺铂的小鼠。用这种组合疗法治疗的肿瘤预计不会产生新的突变,从而产生耐药性。

顺铂是至少12种癌症的首选治疗药物,通常能成功地摧毁肿瘤,但在治疗后,肿瘤往往会重新生长。研究人员说,针对导致这种复发的突变性DNA修复途径的药物,不仅有助于提高顺铂的长期疗效,还有助于提高其他破坏DNA的化疗药物的长期疗效。

“我们正在努力使治疗效果更好,我们还想让肿瘤对重复剂量的治疗复发性敏感,”麻省理工学院(MIT)科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)的生物学副教授、该研究的资深作者迈克尔·赫曼(Michael Hemann)说。

杜克大学生物化学教授周培和杜克大学化学教授洪继勇也是这篇发表在6月6日出版的《细胞》杂志上的论文的资深作者。这篇论文的主要作者是前杜克大学研究生杰西卡·沃塔泽克、麻省理工学院博士后尼姆拉特·查特吉和杜克大学研究助理贾瓦里亚·纳耶布。

克服阻力

健康细胞有几种修复途径,可以准确地清除细胞中的DNA损伤。当细胞癌变时,它们有时会失去其中一个精确的DNA修复系统,因此它们严重依赖另一种应对策略,即翻译离子合成(TLS)。

沃克多年来一直在各种生物体中研究这个过程,它依赖于特殊的TLS DNA聚合酶。与用于复制DNA的正常DNA聚合酶不同,这些TLS DNA聚合酶本质上可以复制受损的DNA,但它们的复制并不十分准确。这使得癌细胞能够在dna破坏剂(如顺铂)的治疗下存活下来,并导致它们获得许多额外的突变,从而对进一步的治疗产生抗药性。

“因为这些TLS DNA聚合酶真的很容易出错,它们对顺铂等药物引起的几乎所有突变都负有责任,”Hemann说。“我们使用的这些一线化疗方法,如果不能治愈你,只会让你更糟,这是非常确定的。”

转录离子合成所需的关键TLS DNA聚合酶之一是Rev1,其主要功能是招募第二种由Rev3和Rev7蛋白复合物组成的TLS DNA聚合酶。沃克和赫曼一直在寻找破坏这种相互作用的方法,希望能破坏修复过程。

在2010年发表的两项研究中,研究人员表明,如果他们使用RNA干扰来降低Rev1的表达,那么顺铂治疗对小鼠的淋巴瘤和肺癌就会变得更加有效。虽然有些肿瘤重新生长,但新的肿瘤对顺铂没有耐药性,可以通过新一轮治疗再次被杀死。

在证明干扰转译离子合成可能是有益的之后,研究人员开始寻找一种小分子药物,它可能具有同样的效果。在周的带领下,研究人员对大约10,000种潜在的药物化合物进行了筛选,并确定了一种与Rev1紧密结合的化合物,阻止其与Rev3/Rev7复合物相互作用。

Rev1与第二TLS DNA聚合酶的Rev7组分之间的相互作用被认为是“不可药物化的”,因为它发生在Rev1的一个非常浅的口袋里,几乎没有什么特征可以让药物轻易抓住。然而,令研究人员惊讶的是,他们发现了一种分子,它实际上与Rev1的两个分子结合,在两端各有一个,并将它们结合在一起,形成一种称为二聚体的复合物。这种二聚形式的Rev1不能结合到Rev3/Rev7 TLS DNA聚合酶上,因此不能发生平移合成。

查特吉在几种人类癌细胞中测试了这种化合物和顺铂,发现这种化合物杀死的细胞比顺铂本身杀死的细胞多得多。存活下来的细胞产生新突变的能力大大降低。

查特吉说:“由于这种新型的转化离子合成抑制剂针对的是癌细胞对治疗产生抗药性的诱变能力,因此它有可能解决癌症复发的问题。在癌症复发过程中,新的突变不断演变,共同构成癌症治疗中的一个重大挑战。”

一个强大的组合

查特吉随后在患有人类黑色素瘤的小鼠身上测试了这种药物组合,发现这种肿瘤的缩小程度远远超过单用顺铂治疗的肿瘤。他们现在希望他们的发现将导致对化合物的进一步研究,这些化合物可以作为翻译合成抑制剂,增强现有化疗药物的杀伤效果。

周在杜克大学的实验室正致力于开发这种化合物的变体,这种变体可以用于可能的人体试验。与此同时,沃克和赫曼正在进一步研究这种药物的作用机理,他们认为这有助于确定最佳的使用方法。

“这是未来的一个主要目标,确定在什么情况下这种联合疗法会特别有效,”Hemann说。“我们希望我们对这些药物如何起作用以及何时起作用的理解能与这些化合物的临床开发相一致,所以到使用它们的时候,我们就能知道应该给哪些病人服用。”

这项研究的部分资金来自美国国家环境健康科学研究所(National Institute of Environmental Health Sciences)授予沃克的杰出研究员奖,以及美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)、斯图尔特基金会(Stewart Trust)和麻省理工学院(MIT)精确癌症医学中心(Center for Precision Cancer Medicine)的资助。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:http://news.mit.edu/2019/drug-chemo-effective-tumors-0606

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