实验肽可以阻断Covid-19

本文中描述的研究已经在预印本服务器上发布,但是还没有经过科学或医学专家的同行评审。

为了开发出治疗Covid-19的可能方法,麻省理工学院的一组化学家设计了一种候选药物,他们认为这种药物可以阻止冠状病毒进入人体细胞。潜在的药物是一种短的蛋白质片段,或肽段,它模仿一种在人类细胞表面发现的蛋白质。

研究人员已经证明,他们的新肽可以与冠状病毒用来进入人类细胞的病毒蛋白结合,从而有可能解除这种蛋白的武装。

“我们有铅化合物,我们真的想要探索,因为它,事实上,病毒蛋白相互作用的方式,我们预测它进行交互,所以有机会抑制病毒进入宿主细胞,”布拉德Pentelute说,一位麻省理工学院的化学副教授,是领导的研究小组。

麻省理工学院的研究小组在3月20日发布在bioRxiv(一个在线预印本服务器)上的预印本中报告了他们的初步发现。他们已经将肽的样品寄给了计划在人体细胞中进行试验的合作者。

分子靶向

在中国的一个研究小组发表了冠状病毒突刺蛋白及其与之结合的人类细胞受体的低温电子显微镜结构之后,Pentelute的实验室于3月初开始了这项研究。冠状病毒,包括导致当前covid19病毒爆发的SARS-CoV-2病毒,其病毒包膜上有许多蛋白质突起。

对SARS-CoV-2的研究也表明,穗蛋白的一个特定区域,即受体结合域,与一种叫做血管紧张素转换酶2 (ACE2)的受体结合。这种受体存在于许多人类细胞的表面,包括肺细胞。ACE2受体也是导致2002-03年SARS爆发的冠状病毒的切入点。

为了开发能够阻止病毒进入的药物,Pentelute实验室的博士后张根伟(音译)对ACE2受体和冠状病毒突刺蛋白受体结合域之间的相互作用进行了计算模拟。这些模拟揭示了受体结合域与ACE2受体的位置,这是ACE2蛋白的一个延伸,形成一种称为α螺旋的结构。

“这种模拟可以让我们了解原子和生物分子之间是如何相互作用的,以及在这种相互作用中哪些部分是必不可少的,”张说。“分子动力学帮助我们缩小特定区域的范围,我们希望把重点放在开发疗法上。”

随后,麻省理工学院的研究小组利用Pentelute实验室之前开发的肽合成技术,迅速生成了一种23个氨基酸的肽,其序列与ACE2受体的alpha螺旋序列相同。他们的台式流动肽合成机可以在氨基酸和蛋白质的结构块之间形成连接,大约37秒,而生成包含50个氨基酸的完整肽分子需要不到一个小时。

“我们已经建立了这些快速周转的平台,所以我认为这就是为什么我们现在在这一点上,”Pentelute说。“这是因为我们在麻省理工学院多年来积累了这些工具。”

他们还合成了在螺旋结构中发现的只有12个氨基酸的短序列,然后使用麻省理工学院生物物理仪器设备测试了这两种肽,该设备可以测量两个分子结合的强度。他们发现较长的肽段与Covid-19峰蛋白的受体结合域有很强的结合,而较短的肽段与Covid-19峰蛋白受体结合域的结合可以忽略不计。

许多变体

尽管麻省理工学院自3月中旬以来一直在缩减校园内的研究,但Pentelute的实验室获得了特别许可,允许一小群研究人员继续从事这个项目。他们现在正在开发大约100种不同的肽变体,希望增加其结合强度,使其在体内更稳定。

Pentelute说:“我们有信心确切地知道这个分子在哪里相互作用,我们可以利用这些信息来进一步指导提纯,这样我们就有希望获得更高的亲和力和更强的效力来阻止病毒进入细胞。”

与此同时,研究人员已经将他们最初的23种氨基酸肽送到了位于西奈山的伊坎医学院的一个研究实验室,用于在人类细胞中进行测试,并可能用于covid19感染的动物模型中。

当世界各地的数十个研究小组正在使用各种方法寻找针对Covid-19的新治疗方法时,Pentelute相信他的实验室是目前为这一目的而进行肽药物研究的少数几个实验室之一。这些药物的一个优点是相对容易大量生产。它们的表面积也比小分子药物大。

“肽是大分子,所以它们能真正抓住冠状病毒并抑制其进入细胞,而如果你使用一个小分子,就很难阻止病毒正在使用的整个区域,”Pentelute说。“抗体也有很大的表面积,所以这些也可能被证明是有用的。它们只是需要更长的时间来制造和发现。”

缩氨酸药物的一个缺点是通常不能口服,所以必须通过静脉注射或皮下注射。它们还需要被修改,以便能够在血液中停留足够长的时间,从而达到有效的效果,Pentelute的实验室也在致力于此。

“很难预测我们需要多长时间才能在病人身上进行试验,但我的目标是在几周内完成试验。”如果它变得更具挑战性,可能需要几个月的时间,”他表示。

除了Pentelute和Zhang,其他被列为预印本作者的研究人员还有博士后Sebastian Pomplun、研究生Alexander Loftis和研究科学家Andrei Loas。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:http://news.mit.edu/2020/peptide-drug-block-covid-19-cells-0327

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