化学家揭示了流感B蛋白的结构

麻省理工学院的一组化学家发现了一种关键的流感蛋白的结构,这一发现可能有助于研究人员设计出阻断这种蛋白并防止病毒传播的药物。

这种被称为BM2的蛋白质是控制病毒酸度的质子通道,帮助病毒在受感染的细胞内释放遗传物质。

“如果你能阻断这个质子通道,你就有办法抑制流感感染,”麻省理工学院(MIT)化学教授、该研究的资深作者梅红说。“拥有这种蛋白质的原子分辨率结构正是药物化学家和制药科学家需要开始设计的小分子,可以阻止它。”

麻省理工学院研究生文卡塔·曼达拉是这篇论文的主要作者,该论文发表在今天的《自然结构与分子生物学》杂志上。其他作者包括研究生Alexander Loftis和Alexander Shcherbakov以及化学副教授Bradley Pentelute。

原子级分辨率

流感病毒有三种类型——A、B和C——每一种都会产生不同版本的M2蛋白。M2是一种离子通道,携带质子穿过病毒的外膜,即脂膜。这些质子通常会流入病毒,使病毒内部的酸性增强。这种酸性帮助病毒将其脂质外壳与称为内溶酶体的细胞腔室膜融合,从而使病毒能够将其DNA释放到受感染的细胞中。

到目前为止,对M2蛋白的大多数结构研究都集中在A型流感病毒中发现的M2,这通常是最常见的形式,尤其是在流感季节的早期。在这项研究中,研究人员重点研究了在B型流感病毒中发现的M2版本,这种病毒通常在3月和4月占主导地位。然而,与以往的季节性流感感染模式不同的是,今年冬天,B型流感一直异乎寻常地占主导地位,占自去年9月以来向美国疾病控制中心报告的所有流感病例的67%。

M2的A型和B型在氨基酸序列上存在显著差异,所以洪和她的同事开始研究这些蛋白质可能存在哪些结构差异,以及这些差异如何影响它们的功能。一个关键的区别是,BM2通道允许质子向任何方向流动,而AM2通道只允许质子流入病毒包膜。

为了研究BM2的结构,研究人员将其嵌入类似于细胞膜的脂质双分子层中,然后使用核磁共振(NMR)光谱以原子尺度分辨率分析其结构。由于研究膜内蛋白的困难,很少有离子通道被研究到如此高的分辨率。然而,洪之前已经开发了几项核磁共振技术,使她能够从嵌入膜的蛋白质中获得精确的结构信息,包括它们的方向和蛋白质原子间的距离。

这个模型描述了一个M2蛋白通道嵌入到B型流感病毒的病毒包膜中。资料来源:文卡塔·湿婆·曼荼罗

M2通道由四个相互平行的螺旋组成,洪发现,这些螺旋的排列方式会随着病毒外壳外环境的pH值而发生轻微的变化。当pH值高时,螺旋倾斜约14度,通道关闭。当pH值下降时,螺旋上升到20度左右,像剪刀一样张开。这种剪切运动在螺旋之间创造了更多的空间,并允许更多的水进入渠道。

麻省理工学院的化学家们创建了这个模型,来解释当BM2通道打开时,构成BM2通道的四个螺旋蛋白是如何倾斜的。资料来源:文卡塔·湿婆·曼荼罗

之前的研究发现,当水流入M2通道时,组氨酸从通道上半部分的水中捕获质子,并将其传递到通道下半部分的水分子中,然后将多余的质子传递到病毒粒子中。 

与AM2通道不同的是,BM2通道在面向病毒粒子的一端有一个额外的组氨酸,麻省理工学院的研究小组相信这可以解释为什么质子可以在通道的任意方向流动。研究人员说,还需要更多的研究来确定这对B型流感病毒有什么好处。

阻塞通道

既然化学家们已经知道了BM2通道在原子分辨率下的开放和封闭状态的结构,他们可以尝试找到阻止它的方法。这种类型的药物开发是有先例的:金刚烷胺和金刚乙胺都曾用于治疗甲型流感,它们的工作原理是将自己插入AM2通道孔中,切断质子流。然而,这些药物并不影响BM2通道。

Hong的研究组现在正在研究BM2的另一种功能,即在脂质膜上产生弯曲,以便让后代病毒从细胞中释放出来。初步研究表明,从膜中伸出的部分蛋白质形成了一种被称为β膜的结构,在诱导膜向内弯曲中起作用。

这项研究是由美国国立卫生研究院资助的。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:http://news.mit.edu/2020/structure-influenza-b-protein-unveil-0203

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