化学家发现了胰高血糖素原纤维的结构

1型糖尿病患者必须定期给自己注射胰岛素,这是一种帮助细胞从血液中吸收葡萄糖的激素。另一种叫做胰高血糖素的激素具有相反的效果,如果糖尿病患者因为严重的低血糖而失去意识,它会被用于使他们苏醒。

给病人的胰高血糖素是粉末状的,在注射前必须立即溶解在液体中,因为如果以液体的形式储存,这种蛋白质往往会形成团块,也称为淀粉样纤维。麻省理工学院的一项新研究揭示了这些胰高血糖素原纤维的结构,并提出了改变氨基酸序列的可能策略,使蛋白质不太可能结块。

麻省理工学院(MIT)的化学教授、该研究的资深作者之一梅红(Mei Hong)表示:“溶液中的胰岛素在许多周内都是稳定的,我们的目标是与胰高血糖素达到同样的溶液稳定性。”肽纤维化是制药业多年来一直致力于解决的问题。

利用核磁共振(NMR)光谱,研究人员发现胰高血糖素原纤维的结构不同于任何已知结构的淀粉样原纤维。

默克公司的副首席科学家苏永超也是这项研究的资深作者。这项研究发表在6月24日出版的《自然结构与分子生物学》杂志上。麻省理工学院研究生Martin Gelenter是这篇论文的主要作者。

原纤维的形成

当蛋白质折叠成允许它们聚集在一起的形状时,淀粉样纤维就形成了。这些蛋白质常与疾病有关。例如,淀粉样蛋白形成与阿尔茨海默病相关的斑块,而α- synuclein在帕金森病患者的神经元中形成路易体。

洪以前研究过其他淀粉样肽的结构,包括与锌等金属结合的淀粉样肽。在默克公司做了一次关于她的研究的演讲后,她和那里的科学家们一起研究出了高糖素纤维状结构。

在人体内部,胰高血糖素以“阿尔法螺旋”的形式存在,与肝细胞上的受体紧密结合,引发一系列反应,将葡萄糖释放到血液中。然而,当胰高血糖素在高浓度的溶液中溶解时,它会在数小时内开始转化为纤维,这就是为什么它必须以粉末的形式储存,并在注射前与液体混合。

麻省理工学院的研究小组利用核磁共振(NMR)技术来确定胰高血糖素原纤维的结构。他们发现,胰高血糖素纤维由许多层被称为β片叠在一起的平片组成。每一张纸都是由一排排相同的肽组成的。然而,研究人员发现,与其他已知结构的淀粉样纤维不同,这些肽是相互反平行的。也就是说,每条线的方向都与它两边的方向相反。

“到目前为止,已知的所有热力学稳定的淀粉样纤维都是平行填充的beta片,”洪说。“以前从未见过稳定的反平行β链淀粉样蛋白结构。”

此外,研究人员发现胰高血糖素β链没有无序的片段。构成纤维的成千上万条肽链中的每一条都紧紧地固定在反平行的β片结构中。这使得每个肽段可以形成10纳米长的β链。

“这是一个非常稳定的链,是目前已知的所有蛋白质中最长的β链,”洪说。

稳定的结构

胰高糖素纤维非常稳定的一个主要原因是,从氨基酸侧链延长编造的胰高糖素肽与侧链相互作用肽上方和下方,创建非常安全附件点,也叫立体拉链,有助于保持整体结构。

感谢研究人员。

虽然所有以前研究的淀粉样纤维都有一组固定的残基形成立体拉链,但在胰高血糖素纤维中,一条链上的偶数残基和相邻链上的奇数残基交替形成两个beta片层之间的立体拉链界面。这种构象对偶性是胰高血糖素纤维结构的另一个新特征。 

洪说:“我们可以从这个结构中看到为什么纤维如此稳定,为什么很难阻止它的形成。”“要阻止它,你必须改变氨基酸残基的特性。我现在正和一位同事合作,想办法修改序列,打破那些稳定的相互作用,这样肽就不会自组装成这个纤维。”

这种替代肽序列可以在溶液中保持较长时间的货架稳定性,从而消除了在使用前将胰高血糖素与液体混合的需要。

苏黎世联邦理工学院生物物理学教授Kurt Wuthrich说:“考虑到胰高血糖素的重要生理作用,有关这种多肽激素的新结构数据继续被收集,这令人鼓舞。”他没有参与这项研究。“尽管这里报道的结构数据描述了一种‘不需要的’胰高血糖素形式,但作者指出,它有望为工程胰高血糖素类似物提供新的线索,这种类似物将改善其作为药物使用的物理化学性质,特别是降低淀粉样纤维的形成趋势。”

这项研究由默克夏普(Merck Sharp)、默克公司(Merck and Co.)子公司Dohme Corp.和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:http://news.mit.edu/2019/structure-glucagon-fibrils-0624

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